明明是因为肝癌开刀，复查时医生却说“肺里也有了”。肿瘤一旦转移，大多已是晚期，治疗难度极大，无数患者和家属为此揪心。近日，复旦大学附属中山医院发布重磅研究突破，首次完整还原了肿瘤细胞从播散、休眠、复苏增殖到宏转移的全过程，并在国际顶级期刊《Science》发表论文。用通俗一点的话来说，研究团队把肿瘤转移这出“暗箱戏”拍成了连续“小电影”，还顺手找到了两个能下手打它的“空档期”。

　　复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师团队，联合基因组多维解析技术全国重点实验室、华大研究院吴靓研究员、徐讯研究员、上海顿慧医疗彭海翔博士、上海科技大学仓勇教授领衔的多学科团队，在国际顶级期刊《Science》在线发表题为“Spatiotemporal Multi-Omics Uncover Tumor Ecosystem Dynamics During Metastatic Colonization”的研究论文。

　　肝癌患者里有相当一部分会出现肝外转移，肺部是癌细胞最容易落脚的远处器官。绝大多数随血液抵达肺部的游离癌细胞，都会被人体自身免疫细胞快速清除，仅有极少数细胞能躲过免疫监视，悄悄潜伏下来，日积月累发展成危及生命的转移病灶。

　　过去全球范围内的肿瘤相关研究都存在明显局限，科研人员往往只针对原发灶和转移灶样本开展分析研究。癌细胞和正常组织、免疫细胞之间如何相互影响，癌细胞又是怎样改造周边环境、打造适合自身存活的生存土壤，始终没有完整清晰的解析路径。放到临床诊疗中，等检查明确查出转移灶时，癌细胞早已构建起稳固的生存环境，相当于敌军筑起难以攻破的堡垒，常规治疗手段很难发挥理想作用，这也是晚期肿瘤预后普遍不佳的核心原因。那些藏在体内、常规检查无法捕捉的微小转移阶段，长久以来都是肿瘤防治的最大空白。复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤与肝移植外科副主任、副主任医师孙云帆打了一个生动的比方：“就好比看世界杯，你只看了主裁吹响开场哨，然后再看了结束比分，都不知道过程中是如何激烈博弈的。”

　　而此次研究团队最大的创新就是“还原了正常比赛”。团队跳出传统静态取样的研究框架，搭建包含9个连续时间节点的肝癌肺转移时空图谱，相当于给癌细胞的转移历程拍摄了一整部完整纪录片，完整梳理出癌细胞转移定植的完整时序变化。证实转移其实是癌细胞和肺部组织互相影响、共同演化的生态过程，并不单单由某一个基因单向驱动。具体而言，肺泡上皮细胞可主动“教育”扩散的肿瘤细胞进入休眠状态，而肿瘤细胞亦能反向重塑免疫微环境，主动构建免疫“荒漠”生态位，并在微转移向宏转移的过渡阶段，招募特殊巨噬细胞，后者进一步募集免疫抑制性细胞，为转移灶生长提供有利“土壤”。

　　依托完整的时空演化规律，团队在实验中验证出一套颠覆性的临床治疗思路——抗转移治疗必须抓住肿瘤细胞的“适应性窗口期”。孙云帆介绍，根据现有的临床研究数据，已经发生转移的肿瘤很难治好，“因为敌人的堡垒已经形成了，你很难去攻破，这是临床的困境和现状”。而从团队的研究来看，“其实敌人在形成堡垒的过程中，也有虚弱的时候，也有非常弱小的时候，如果在这个时候我们能够用某些治疗手段去攻击它，拆除它周围帮助它生长的微环境，让免疫细胞来监视它、杀伤它，就相当于是把肿瘤转移扼杀在摇篮里。”

　　这一发现将临床治疗策略从“寻找靶点”升级为“靶点+时机”的双维决策，为建立分阶段抗转移治疗提供了新策略，填补了临床隐匿微转移干预的研究空白，为恶性肿瘤的抗转移治疗、复发风险分层管控提供了全新的理论依据与转化方向。

　　值得一提的是，这套演化规律并不局限于肝癌单一癌种。团队除搭建肝癌动物模型开展基础实验外，还收集结直肠癌、恶性黑色素瘤等多种癌症的人体临床标本交叉验证，研究得出的核心结论对各类实体肿瘤都具备参考价值，在全球肿瘤学领域具有开创性意义。

　　姚丽敏